Soldados do mundo inteiro deram as suas vidas pela sobrevivência da espécie humana. Mesmo com tanta dedicação, os bravos guerreiros padeceram sob as intermináveis ondas de ataque dos alienígenas. Em Resistance 3, os jogadores se deparam com um planeta já dizimado pelos Chimera, observando os invasores percorrendo pelas grandes cidades, o que cria um clima de caos e desespero.

Os sobreviventes se agruparam em guerrilhas e continuam lutando, improvisando na construção de armas (como a granada, feita a partir de latas e pregos) e na obtenção de energia — agora roubada dos núcleos das naves extraterrestres. Devido à falta de alimentos, as pessoas são obrigadas a devorar a carne da própria espécie.

O protagonista da vez é Capelli, o qual vive junto com a irmã de Hale (astro dos episódios anteriores). Ao perceber que seu filho foi infectado pelo vírus Chimera, Capelli parte em busca de Malikov, que supostamente fabricou uma vacina a partir do sangue de Hale. A participação dos personagens garante a continuação das campanhas cooperativas.

Em termos técnicos, Resistance 3 apresenta uma série de melhorias em relação aos episódios anteriores, a exemplo da inteligência artificial aprimorada, das novas armas — como a Mutator, que queima a pele dos soldados Chimera e os enlouquece — e dos gráficos, desta vez mais escuros e assustadores.